生长激素缺乏症(growthhormonedeficiency,GHD)是由于腺垂体合成和分泌生长激素(GH)部分或完全缺乏，或由于GH分子结构异常等所致的生长发育障碍性疾病。患者身高处于同年龄、同性别正常健康儿童生长曲线第3百分位数以下或低于平均数减两个标准差，呈匀称性身材矮小，智力发育正常。发生率约为20/10万~25/10万。

　　【生长激素的台成、分泌和功能】

　　人生长激素(GH)是由腺垂体嗜碱细胞合成和分泌的由191个氨基酸组成的单链多肽，分子量为22kD。人生长激素基因簇是由编码基因GH₁(GH-N)和CSHP₁、CSH₁、GH₂、CSH₂等基因组成的长约55kb的DNA链。人GH编码基因GH,位于17q22～q24。在血液循环中，大约50%的GH与生长激素结合蛋白(GHBP)结合，以GH-GHBP复合物的形式存在。生长激素的释放受下丘脑分泌的两种神经激素，即生长激素释放激素(GHRH)和生长激素释放抑制激素(somatostatin,SRIH或GHIH)的调节。GHRH是含有44个氨基酸残基的多肽，促进垂体合成、分泌GH;SRIH是环状结构的14肽，对GH的合成和分泌有抑制作用。垂体在这两种多肽的作用下以脉冲方式释放GH,而中枢神经系统则通过多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素等神经递质调控下丘脑GHRH和SRIH的分泌。

　　GH的自然分泌呈脉冲式，约每2～3小时出现一个峰值，夜间入睡后分泌量增高，且与睡眠深度有关，在Ⅲ或IV期睡眠相时达高峰；白天空腹时和运动后偶见高峰。初生婴儿血清GH水平较高，分泌节律尚未成熟，因此睡-醒周期中GH水平少有波动。生后2~3周血清GH浓度开始下降，分泌节律在生后2个月开始出现。儿童期GH每日分泌量高于成人，在青春发育期更明显。

　　GH可以直接作用于细胞发挥生物效应，但其大部分功能必须通过胰岛素样生长因子(insulinlikegrowthfactor,IGF)介导。IGF是一组具有促进生长作用的多肽，人体内有两种IGF,即IGF-1和IGF-2。IGF-1是分子量为7.5kD的单链多肽，其编码基因位于12q22～q24.1,长约85kb,有6个外显子和5个内含子。分泌细胞广泛存在于肝、肾、肺、心、脑和肠等组织中，各组织合成的IGF-1大都以自分泌或邻分泌方式发挥其促生长作用。但循环中的IGF-1主要是由肝脏分泌的，其合成主要受GH的调节，亦与年龄、性别、营养状态等因素有关。GH通过肝脏生长激素受体(GHR)促进肝脏IGF-1基因的表达，从而促进IGF-1的合成和释放。IGF-2的作用尚未完全阐明。IGFBP是一个包含6个具有高度同源性、与IGF有高度亲和力的蛋白成员的家族，其中IGFBP-3与GH关系密切。血液循环中90%的IGF-1与IGFBP结合，仅1%左右是游离的。GH是调节血IGF-1和IGFBP-3浓度的最主要因素，IGF-1和IGFBP-3水平随GH分泌状态而改变，但其改变速度较慢。因此，血中IGF-1和IGFBP-3水平相对稳定，而且无明显脉冲式分泌和昼夜节律变化，能较好地反映内源性生长激素分泌状态。血液循环中的CH及IGF-1可反馈调节垂体GH的分泌，或间接作用于下丘脑抑制GHRH的分泌，并可刺激SRIH分泌。

　　GH的基本功能是促进生长，同时也是体内多种物质代谢的重要调节因子。其主要生物效应为：①促生长效应：促进人体各种组织细胞增大和增殖，使骨骼、肌肉和各系统器官生长发育，骨骼的增长即导致身体长高；②促代谢效应：GH促生长作用的基础是促进合成代谢，可促进蛋白质的合成和氨基酸的转运和摄取；促进肝糖原分解，减少对葡萄糖的利用，降低细胞对胰岛素的敏感性，使血糖升高；促进脂肪组织分解和游离脂肪酸的氧化生酮过程；促进骨骺软骨细胞增殖并合成含有胶原和硫酸黏多糖的基质。

下丘脑-垂体功能障碍或靶细胞对GH无应答反应等均会造成生长落后，根据病因可分为以下几类：

　　1.原发性

　　(1)下丘脑-垂体功能障碍：垂体发育异常，如不发育、发育不良或空蝶鞍均可引起生长激素合成和分泌障碍，其中有些伴有视中隔发育不全(septo-opticdysplasia)、唇裂、腭裂等畸形。由下丘脑功能缺陷所造成的生长激素缺乏症远较垂体功能不足导致者多。其中因神经递质-神经激素功能途径的缺陷，导致GHRH分泌不足引起的身材矮小者称为生长激素神经分泌功能障碍(GHND),这类患儿在GH药物刺激试验中GH峰值>10μg/L。

　　(2)遗传性生长激素缺乏(HGHD)GH,基因缺陷引起单纯性生长激素缺乏症(IGHD),而垂体Pit-1转录因子缺陷导致多种垂体激素缺乏症(MPHD),临床上表现为多种垂体激素缺乏。IGHD按遗传方式分为I(AR)、Ⅱ(AD)、Ⅲ(X连锁)3型。此外，还有少数矮身材儿童是由于GH分子结构异常、GH受体缺陷(Laron综合征)或IGF受体缺陷(非洲Pygmy人)所致，临床症状与生长激素缺乏症相似，但呈现CH抵抗或IGF-1抵抗，血清GH水平不降低或反而增高，是较罕见的遗传性疾病。

　　2.继发性  多为器质性，常继发于下丘脑、垂体或其他颅内肿瘤、感染、细胞浸润、放射性损伤和头颅创伤等。

　　3.暂时性  体质性生长及青春期延迟、社会心理性生长抑制、原发性甲状腺功能减退等均可造成暂时性GH分泌功能低下，在外界不良因素消除或原发疾病治疗后即可恢复正常。

特发性生长激素缺乏症多见于男孩，男：女为3:1。患儿出生时身长和体重均正常，1岁后出现生长速度减慢，身高落后比体重低下更为显著,身高低于同年龄、同性别正常健康儿童生长曲线第3百分位数以下(或低于平均数减两个标准差),身高年增长速率<5cm。智能发育正常。患儿头颅呈圆形，面容幼稚，脸圆胖，皮肤细腻，头发纤细，下颌和颏部发育不良，牙齿萌出延迟且排列不整齐。患儿虽生长落后，但身体各部比例匀称。骨骼发育落后，骨龄落后于实际年龄2岁以上，但与其身高的年龄相仿，骨骺融合较晚。多数患儿青春期发育延迟。

　　有些生长激素缺乏患儿同时伴有一种或多种其他垂体激素缺乏，这类患儿除生长迟缓外，尚有其他伴随症状：伴有促肾上腺皮质激素(ACTH)缺乏者容易发生低血糖；伴促甲状腺激素(TSH)缺乏者可有食欲缺乏、活动较少等轻度甲状腺功能不足的症状；伴有促性腺激素缺乏者性腺发育不全，出现小阴茎，至青春期仍无性器官和第二性征发育等。

器质性生长激素缺乏症可发生于任何年龄，其中由围生期异常情况导致者，常伴有尿崩症。颅内 肿瘤导致者则多有头痛、呕吐、视野缺损等颅内压增高以及视神经受压迫的症状和体征。 

 1.生长激素刺激试验  生长激素缺乏症的诊断依靠GH水平的测定。因生理状态下GH呈脉冲 式分泌，这种分泌与下丘脑、垂体、神经递质以及大脑结构和功能的完整性有关，有明显个体差异，并 受睡眠、运动、摄食和应激的影响，故单次测定血GH水平不能真正反映机体的GH分泌情况。因此， 对疑诊患儿必须进行GH刺激试验，以判断其垂体分泌GH的功能。常用测定GH分泌功能试验见表15-1。

经典的GH刺激试验包括生理性刺激试验(睡眠试验、运动试验)和药物刺激试验。生理性刺激试验要求一定的条件和设备：睡眠试验必须在脑电图的监测下，于睡眠的第三期或第四期采血测GH才能得到正确的结果；运动试验则必须达到规定的强度，才能产生促进GH分泌的作用。因此，生理性刺激试验在儿童中难以获得可靠的资料。药物刺激试验是借助于胰岛素、精氨酸、可乐定、高血糖素、左旋多巴等药物促进GH分泌而进行的，作用机制随药物而不同，GH分泌峰值的大小和呈现的时间也不同。为排除外源因素的影响，刺激试验前应禁食、卧床休息，于试验前30分钟放好留置针头，在上午8～10时进行试验。

　　一般认为GH峰值<10μg/L即为分泌功能不正常。GH峰值<5μg/L,为GH完全缺乏；GH峰值5～10μg/L,为GH部分缺乏。由于各种GH刺激试验均存在一定局限性，必须两种以上药物刺激试验结果都不正常时，方可确诊为生长激素缺乏症。一般多选择胰岛素加可乐定或左旋多巴试验。

　　2.血24小时GH分泌谱测定  正常人GH峰值与基值差别很大，24小时的GH分泌量可以比较准确地反映体内GH分泌情况。尤其是对GHND患儿，其GH分泌功能在药物刺激试验可为正常，但其24小时分泌量则不足，夜晚睡眠时的GH峰值亦低。但该方法繁琐，采血次数多，不易为患者接受。

　　3.胰岛素样生长因子(IGF-1)和IGFBP-3的测定  IGF-1主要以蛋白结合的形式(IGFBPs)存在于血液循环中，其中以IGFBP-3为主(95%以上)。IGFBP-3有运送和调节IGF-1的功能，其合成也受GH-IGF轴的调控，因此IGF-1和IGFBP-3都是检测GH-IGF轴功能的指标。两者分泌模式与GH不同，呈非脉冲式分泌，较少日夜波动，血液循环中的水平比较稳定。血清IGF-1出生时的水平非常低，随后在儿童期缓慢升高，在青春发育期升高显著,以后随着年龄的增长而有所减少。青春期女孩出现高峰的时间约早于男孩2年。IGFBP-3的水平变动与其相似，但变化较小。目前认为IGF-1、IG-FBP-3可作为5岁至青春发育期前儿童生长激素缺乏症筛查指标，但该指标有一定的局限性。正常人IGF-1和IGFBP-3水平受各种各样的因素影响，如性别、年龄、营养状态、性发育程度和甲状腺功能等，故必须建立不同性别和年龄组儿童的正常参考值范围。

　　另外，IGF-1测定还可监测GH治疗后的反应，并具有一定的鉴别诊断意义。如矮小儿童GH激发试验中GH峰值正常，而IGF-1低下，但在注射外源性GH后，IGF-1升高，生长速率加快，提示患儿GH分子有变异；如IGF-1不升高，生长不加速，则提示可能系生长激素受体缺陷。

　　4.其他辅助检查

　　(1)X线检查：常用左手腕、掌、指骨正位片评定骨龄。生长激素缺乏症患儿骨龄常落后于实际年龄2岁或2岁以上。

　　(2)MRI检查：已确诊为生长激素缺乏症的患儿，需行头颅MRI检查，以了解有无下丘脑-垂体发育异常及器质性病变，尤其对检测肿瘤有重要意义。

　　5.其他内分泌检查  生长激素缺乏症诊断一旦确立，应检查下丘脑-垂体轴的其他内分泌功能。根据临床表现可选择测定TSH、T₄或促甲状腺素释放激素(TRH)刺激试验和促性腺激素释放激素(GnRH)刺激试验以判断下丘脑-垂体-甲状腺轴和性腺轴的功能。

　　6.染色体检查 对矮身材患儿具有体态发育异常者应进行核型分析，尤其是女性矮小伴青春期发育延迟者，应常规行染色体分析，排除常见的染色体疾病如Turner综合征等。

　　7.基因检测  随着二代测序及全基因组外显子测序等技术的临床应用，基因检测在矮身材的诊断过程中的作用日益重要。可进行与腺垂体发育缺陷相关的基因(HESXI、LHX3、LHX4、PROPI、POUIF1)和与GH-IGF-1轴缺陷相关的基因(GHI、GHR、IGF1、IGFR、STAT5b、IGF-ALS)分析。

　　1.生长激素  基因重组人生长激素(rhGH)替代治疗已被广泛应用，目前大都采用0.1U/(kg·d),每晚临睡前皮下注射一次(或每周总剂量分6~7次注射)的方案。促生长治疗应持续至骨骺闭合为止。治疗时年龄越小，效果越好，以第1年效果最好，身高增长可达到10～12厘米/年以上，以后生长速率可有下降。rhGH治疗过程中可能出现甲状腺功能减退，故须进行监测，必要时加用左甲状腺素维持甲状腺功能正常。血清IGF-1和IGFBP-3水平检测可作为rhGH疗效和安全性评估的指标。

应用rhGH治疗的副作用少见，主要有：①注射局部红肿，与rhGH制剂纯度不够以及个体反应有关，停药后可消失；②少数患者注射后数月会产生抗体，但对促生长疗效无显著影响；③暂时性视盘水肿、颅内高压等，比较少见；④股骨头骺部滑出和坏死的发生率甚低。

　　目前临床资料未显示rhGH治疗可增加肿瘤发生、复发的危险性或导致糖尿病的发生，但对恶性肿瘤及严重糖尿病患者不建议用rhGH治疗。rhGH治疗前应常规行头颅MRI检查，以排除颅内肿瘤。在rhGH治疗前及治疗过程中均需定期检查空腹血糖、胰岛素水平，必要时行0GTT试验，排除糖尿病及糖代谢异常。考虑合并多种垂体激素缺乏者，治疗过程中还需注意监测肾上腺皮质功能。

　　2.同时伴有性腺轴功能障碍的生长激素缺乏症患儿，骨龄达12岁时可开始用性激素治疗。男性可注射长效庚酸睾酮25mg,每月1次，每3个月增加25mg,直至每月100mg;女性可用炔雌醇1~2μg/d,或妊马雌酮(premarin)自每日0.3mg起酌情逐渐增加，同时需监测骨龄。