叶酸或维生素B₂(VitB₁₂)缺乏或某些影响核苷酸代谢的药物导致细胞核脱氧核糖核酸(DNA)合成障碍所致的贫血称巨幼细胞贫血(megaloblasticanemia,MA)。本病的特点是呈大红细胞性贫血，骨髓内出现巨幼红细胞、粒细胞及巨核细胞系列。此类贫血的幼红细胞DNA合成障碍，故又有学者称之为幼红细胞增殖异常性贫血。

　　根据缺乏物质的种类，该病可分为单纯叶酸缺乏性贫血、单纯VitB₁₂缺乏性贫血、叶酸和VitB₁₂同时缺乏性贫血。根据病因可分为：①食物营养不够：叶酸或VitB₁₂摄入不足；②吸收不良：胃肠道疾病、药物干扰和内因子抗体形成(恶性贫血);③代谢异常：肝病、某些抗肿瘤药物的影响；④需要增加：哺乳期、孕妇；⑤利用障碍：嘌呤、嘧啶自身合成异常或化疗药物影响等。

　　(一)叶酸代谢及缺乏的原因

　　1.叶酸代谢和生理作用  叶酸由蝶啶、对氨基苯甲酸及L-谷氨酸组成，属维生素B族，富含于新鲜水果、蔬菜、肉类食品中。食物中的叶酸经长时间烹煮，可损失50%～90%。叶酸主要在十二指肠及近端空肠吸收。每日需从食物中摄入叶酸200μg。食物中多聚谷氨酸型叶酸经肠黏膜细胞产生的解聚酶作用，转变为单谷氨酸或双谷氨酸型叶酸后进入小肠黏膜上皮细胞，再经叶酸还原酶催化及还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)作用还原为二氢叶酸(FH₂)和四氢叶酸(FH₄),后者再转变为有生理活性的N⁵-甲基四氢叶酸(N⁵-FH₄),经门静脉入肝。其中一部分N⁵-FH₄经胆汁排泄到小肠后重新吸收，即叶酸的肠肝循环。血浆中N⁵-FH₄与白蛋白结合后转运到组织细胞(经叶酸受体)。在细胞内，经VitB₂依赖性甲硫氨酸合成酶的作用，N⁵-FH₄转变为FH₄,一方面为DNA合成提供一碳基团如甲基(—CH₃)、甲烯基(—CH₂一)和甲酰基(—CHO)等；另一方面，FH₄经多聚谷氨酸叶酸合成酶的作用再转变为多聚谷氨酸型叶酸，并成为细胞内辅酶。人体内叶酸储存量为5～20mg,近1/2在肝。叶酸主要经尿和粪便排出体外，每日排出2～5μg。

　　2.叶酸缺乏的原因  ①摄入减少：主要原因是食物加工不当，如烹调时间过长或温度过高，破坏大量叶酸；其次是偏食，食物中蔬菜、肉蛋类减少。②需要量增加：妊娠期妇女每天叶酸的需要量是400～600μg,生长发育的儿童及青少年以及慢性反复溶血、白血病、肿瘤、甲状腺功能亢进及慢性肾衰竭长期用血液透析治疗的病人，叶酸的需要都会增加。③吸收障碍：腹泻、小肠炎症、肿瘤和手术及某些药物(抗癫痫药物、柳氮磺吡啶、乙醇等)影响叶酸的吸收。④利用障碍：抗核苷酸合成药物如甲氨蝶呤、甲氧苄啶、氨苯蝶啶、氨基蝶呤和乙胺嘧啶等均可干扰叶酸的利用；一些先天性酶缺陷(甲基FH₄转移酶、N⁵,N¹⁰-甲烯基FH₄还原酶、FH₂还原酶和亚氨甲基转移酶)可影响叶酸的利用。⑤叶酸排出增加：血液透析、酗酒可增加叶酸排出。

　　(二)Vit B₁₂代谢及缺乏的原因

　　1.VitB₁₂代谢和生理作用  VitB₂在人体内以甲基钴胺素形式存在于血浆，以5-脱氧腺苷钴胺素形式存于肝及其他组织。正常人每日需VitB₁₂1μg,主要来源于动物肝、肾、肉、鱼、蛋及乳品类等食品。食物中的VitB₁₂与蛋白结合，经胃酸和胃蛋白酶消化，与蛋白分离，再与胃黏膜壁细胞合成的R蛋白结合成R-VitB₁₂复合物(R-B₁₂)。R-B₁₂进入十二指肠经胰蛋白酶作用，R蛋白被降解。两分子VitB₁₂又与同样来自胃黏膜上皮细胞的内因子(intrinsicfactor,IF)结合形成IF-B₁复合物。IF保护VitB₁2不受胃肠道分泌液破坏，到达回肠末端与该处肠黏膜上皮细胞刷状缘的IF-B₁₂受体结合并进入肠上皮细胞，继而经门静脉入肝。人体内VitB₁₂的储存量为2~5mg,其中50%～90%在肝。VitB₁主要经粪便、尿排出体外。

　　2.Vit  B₁₂缺乏的原因

　　(1)摄入减少：完全素食者因摄入减少导致VitB₁₂缺乏，正常时，每天有5～10μg的VitB₁₂随胆汁进入肠腔，胃壁分泌的内因子可足够帮助重吸收胆汁中的VitB₁₂,故素食者一般经过10～15年才会发展为VitB₁₂缺乏。

　　(2)吸收障碍：这是VitB₁₂缺乏最常见的原因，可见于：①内因子缺乏，如恶性贫血、胃切除、胃黏膜萎缩等；②胃酸和胃蛋白酶缺乏；③胰蛋白酶缺乏；④肠道疾病；⑤先天性内因子缺乏或VitB₁₂吸收障碍；⑥药物(对氨基水杨酸、新霉素、二甲双胍、秋水仙碱和苯乙双胍等)影响；⑦肠道寄生虫(如阔节裂头绦虫病)或细菌大量繁殖消耗Vit B₁₂。

　　(3)利用障碍：先天性转钴蛋白Ⅱ(TCⅡ)缺乏引起VitB₁₂输送障碍；麻醉药氧化亚氮可将钴胺氧化而抑制甲硫氨酸合成酶。

　　叶酸的各种活性形式，包括N⁵-甲基FH₄和N⁵,N¹⁰-甲烯基FH₄作为辅酶为DNA合成提供一碳基团。其中最重要的是胸苷酸合成酶催化dUMP甲基化形成dTMP,继而形成dTTP。由于叶酸缺乏，dTTP形成减少，DNA合成障碍、复制延迟。RNA合成所受影响不大，细胞内RNA/DNA比值增大，造成细胞体积增大，胞核发育滞后于胞质，形成巨幼变。骨髓中红系、粒系和巨核系细胞发生巨幼变，分化成熟异常，在骨髓中过早死亡，导致全血细胞减少。DNA合成障碍也累及黏膜上皮组织，影响口腔和胃肠道功能。Vit B₁₂缺乏导致甲硫氨酸合成酶催化高半胱氨酸转变为甲硫氨酸障碍，这一反应由N⁵-FH₄提供甲基。因此，N⁵-FH₄转化为甲基FH₄障碍，继而引起N⁵,N¹⁰-甲烯基FH₄合成减少。后者是dUMP形成dTTP的甲基供体，故dTTP和DNA合成障碍。Vit B₁₂缺乏还可引起神经精神异常，其机制与两个Vit B₁₂依赖性酶(L-甲基丙二酰-CoA变位酶和甲硫氨酸合成酶)的催化反应发生障碍有关。前者催化反应障碍导致神经髓鞘合成障碍，并有奇数碳链脂肪酸或支链脂肪酸掺入髓鞘中；后者催化反应障碍引起神经细胞甲基化反应受损。

　　药物干扰核苷酸合成也可引起巨幼细胞贫血。

该病在经济不发达地区或进食新鲜蔬菜、肉类较少的人群多见。在我国，叶酸缺乏者多见于陕西、山西、河南等地。而在欧美，VitB₁₂缺乏或有内因子抗体者多见。

　　1.血液系统表现  起病缓慢，常有面色苍白、乏力、耐力下降、头晕、心悸等贫血症状。重者全血细胞减少，反复感染和出血。少数病人可出现轻度黄疸。

　　2.消化系统表现  口腔黏膜、舌乳头萎缩，舌面呈“牛肉样舌”,可伴舌痛。胃肠道黏膜萎缩可引起食欲缺乏、恶心、腹胀、腹泻或便秘。

　　3.神经系统表现和精神症状  对称性远端肢体麻木、深感觉障碍；共济失调或步态不稳；味觉、嗅觉降低；锥体束征阳性、肌张力增加、腱反射亢进；视力下降、黑矇征；重者可有大、小便失禁。叶酸缺乏者有易怒、妄想等精神症状。VitB₁₂缺乏者有抑郁、失眠、记忆力下降、谵妄、幻觉、妄想甚至精神错乱、人格变态等。

①有叶酸、Vit B₁₂缺乏的病因及临床表现；②外周血呈大细胞性贫血，中性粒细胞核分叶过多；③骨髓呈典型的巨幼样改变，无其他病态造血表现；④血清叶酸和(或)Vit B₁₂水平降低；⑤试验性治疗有效。叶酸或Vit B₁₂治疗一周左右网织红细胞上升者，应考虑叶酸或Vit  B₁₂缺乏。

　　1.血象  呈大细胞性贫血，MCV、MCH均增高，MCHC正常。网织红细胞计数可正常或轻度增高。重者全血细胞减少。血片中可见红细胞大小不等、中央淡染区消失，有大椭圆形红细胞、点彩红细胞等；中性粒细胞核分叶过多(5叶核占5%以上或出现6叶以上核),亦可见巨型杆状核粒细胞。

　　2.骨髓象  增生活跃或明显活跃。红系增生显著、巨幼变(胞体大，胞质较胞核成熟，“核幼浆老”);粒系也有巨幼变，成熟粒细胞多分叶；巨核细胞体积增大，分叶过多。骨髓铁染色常增多。

　　3.血清VitB₁₂、叶酸及红细胞叶酸含量测定  血清VitB₂低于74pmol/L(100ng/ml)(VitB₁₂缺乏)。血清叶酸低于6.8nmol/L(3ng/ml),红细胞叶酸低于227nmol/L(100ng/ml)(叶酸缺乏)。

　　4.其他  ①胃酸降低、内因子抗体及Schilling试验(测定放射性核素标记的Vit B₁₂吸收情况)阳性(恶性贫血);②尿高半胱氨酸24小时排泄量增加(VitB₁₂缺乏);③血清间接胆红素可稍增高。

　　(一)原发病的治疗

　　有原发病(如胃肠道疾病、自身免疫病等)的MA,应积极治疗原发病；用药后继发的MA,应酌情停药。

　　(二)补充缺乏的营养物质

　　1.叶酸缺乏  口服叶酸，每次5～10mg,每日3次。用至贫血表现完全消失；若无原发病，不需维持治疗；如同时有VitB₂缺乏，则需同时注射VitB₁₂,否则可加重神经系统损伤。

　　2.VitB₁₂缺乏  肌注Vit  B₁₂,每次500μg,每周2次；无VitB₁₂吸收障碍者可口服Vit  B₁₂片剂500μg,每日1次，直至血象恢复正常；若有神经系统表现，治疗维持半年到1年；恶性贫血病人，治疗维持终身。

多数病人预后良好；原发病不同，疗程不一。

纠正偏食及不良烹调习惯。对高危人群可予适当干预措施，如婴幼儿及时添加辅食；青少年和妊娠妇女多补充新鲜蔬菜，亦可口服小剂量叶酸或Vit  B₁₂预防；应用干扰核苷酸合成药物治疗的病人，应同时补充叶酸和Vit B₁₂。