红细胞增多症是指单位体积的外周血中红细胞数量增多的一组症状，以红细胞计数、血红蛋白浓度（Hb）和血细胞压积（Hct）增高为特征。国内诊断标准为红细胞计数≥6.5×10¹²/L（男性）或≥60×10¹²/L（女性），血红蛋白≥180g/L（男性）或≥170g/L（女性），血细胞比容20.54（男性）或≥0.50（女性）。血浆量相对减少（血液浓缩）时上述指标相对升高，称相对红细胞增高，多见于脱水等情况。为鉴定是否存在血液浓缩，对于血细胞压积持续增高者，应进一步测量红细胞容量（RCM），如RCM高于正常预测值的25%以上，为绝对红细胞增多症，否则为相对红细胞增多症。随着Hct的增高，绝对红细胞增多症的可能性增大，当男性和女性Hct分别大于0.60和0.56时，则无须测RCM，直接认定存在绝对红细胞增多。

一、红细胞生成素（EPO）对红细胞数量的调节

　　红细胞起源于共同的骨髓造血干细胞，干细胞的增殖和分化受微环境、细胞因子等多种因素的影响。细胞系特异性的造血因子可以诱导骨髓干细胞向各系祖细胞分化，对于红系而言，EPO就是这样的造血因子，它可以诱导骨髓干细胞向红系祖细胞分化，并能刺激红系祖细胞增殖分化、促进幼红细胞分化成熟和启动血红蛋白的合成。当缺氧时，红细胞生成素的产生会代偿性增加，以使红细胞数量增加，增加对组织的供氧。

1.缺氧诱导的EPO合成增多的机制

红细胞生成素由位于肾皮质的肾小管周围成纤维细胞合成，在成年人中EPO的基因表达受低氧调节因子-2诱导。低氧调节因子（HIFs）属于转录因子家族成员，由α和β亚单位组成，属于同源异构体，α亚单位分为三种类型，即1α、2α和3a，HIF-2a是HIF-2的功能性亚基，HIF-1β是HIF-2的结构性亚基，近年研究已经表明，HIF-2α与EPO生成的关系最为密切。在常氧条件下，HIF-2α中的氧依赖降解区域中的脯氨酸被脯氨酸羟化酶（PHD）羟化，羟化后的氧依赖降解区域才能与VHL基因（得名于VonHippel-lindau病）的产物VHL-泛素-蛋白酶β复合体结合，引起HIF-2α迅速泛素化，导致其降解。但在缺氧时，HIF-2α降解减少、数量增多，进入细胞核内，使EPO合成增加。HIF-2a基因突变、PHD2基因突变时，就影响了PHD与脯氨酸的结合，脯氨酸不能被羟化，使HIF-2a的稳定性增强，导致VHL—泛素—蛋白酶复合体在常氧条件下不能及时降解HIF-2α，HIF-2α持续诱导EPO、EPO受体、血管内皮生长因子（VEGF）等靶基因表达，导致红细胞增多。在VHL基因突变时也可以使HIF-2a降解减弱而HIF-2含量增多。

　　2.红细胞生成素的受体信号途径

红系造血的主要调节因子EPO可通过与红系造血祖细胞表面的特异性受体结合，促进红系祖细胞的存活、增殖、分化和成熟，维持和增加循环中的红细胞数量。EPO与EPO受体结合后，亚单位发生重组，受体细胞浆侧激酶JAK2（JanusKinase2）聚合后发生磷酸化，进一步激活转录蛋白STAT5，JAK/STAT信号传导激活转录因子、Ras/MAPK丝裂原激活蛋白激酶及磷脂酰肌醇等途径发生信号传导，调节红系祖细胞分化为成熟的红细胞。约有90%的真性红细胞增高症的患者中由于获得性的JAK2基因突变（JAK2V617F点突变），导致JAK2/STAT5持续性被激活，红细胞生成增加。

二、血红蛋白氧亲和力对红细胞数量的调节

　　血红蛋白的主要功能是把氧气从肺带到组织，血红蛋白对氧的亲和力受几个因素的影响，包括血pH值、2，3-二磷酸甘油酸（2，3-BPG）、血红蛋白结构和温度等，氧饱和度50%时的氧分压称为P50，当P50降低、曲线左移代表血红蛋白分子对氧的亲和力增加，限制氧的释放。P50增高、曲线右移代表亲和力降低，有利于氧的释放。2，3-二磷酸甘油酸变位酶缺乏症、高氧亲和力血红蛋白和一氧化碳血红蛋白形成等因素均可使氧离曲线左移，限制氧释放，导致组织缺氧、红细胞数量增多。

1.相对红细胞增多症

因血浆量减少使血液浓缩所致单位体积外周血红细胞数量增多称为相对红细胞增多症。多数由体液丢失所致，称为暂时性红细胞增多症。少数可无体液丢失，但有肥胖、高血压、长期吸烟或精神紧张等特征，称为应激性红细胞增多症（Gaisbock综合征）。

　　2.绝对红细胞增多症

据病因可分为原发性（骨髓自身的异常）和继发性（骨髓以外的因素异常），每种因素可再细分为先天性和获得性两种情况。排除其他已知原因的原发性和继发性红细胞增多症后，不能解释的红细胞增多症称为特发性红细胞增多症，分类见表39-1。

一、相对红细胞增多症

　　1.暂时性红细胞增多症　引起体液丢失的原因在临床通常是明显的，例如高热、持续呕吐、严重腹泻、大量出汗、严重烧伤等。在少数情况下，原因可能相对隐匿，例如甲状腺功能亢进、糖尿病酮症酸中毒、应用较大剂量利尿剂或长期服用小剂量利尿剂等。还有某些循环衰蠲（如休克），血浆迁移至组织间隙，也可导致红细胞增多。暂时性红细胞增多症时间短暂，仅数小时或数天，补充适量的液体与电解质后即可恢复。

　　2.应激性红细胞增多症（Gaisbock综合征）　肥胖、高血压、吸烟、情绪激动、饮酒等引起相对性血细胞增多，血浆容量减少，称为“应激性”红细胞增多症。其具体的发生机制不明。本综合征常见于男性，发病平均年龄为50岁。患者常较胖，大多有吸烟史，且每日吸烟量较大。常见症状有头痛、头晕、焦虑、神经衰弱等。面、唇及口腔黏膜呈红紫色，血压增高，无脾肿大。红细胞数、血红蛋白及血细胞压积增高有限，白细胞和血小板数量正常，骨髓象无明显异常。虽常有胆固醇异常，但红细胞生成素在正常范围。本病易并发血栓性疾病，常不需要静脉放血，也不需要化学治疗。但应停止吸烟、饮酒，控制饮食，增加运动，同时可服用降脂药物。

　　二、绝对红细胞增多症

（一）原发性红细胞增多症

　　代表疾病为真性红细胞增多症。PV是一种获得性、源于造血干细胞的克隆性疾病，其特征为红细胞造血异常增生，红系祖细胞对红细胞生成素具有非依赖性，红细胞生成素含量正常或低于正常。本病患者的骨髓及外周血单个核细胞进行红细胞集落生成单位培养，不加红细胞生成素也可形成红细胞集落，提示是一种非控制的肿瘤性或自主性增生。临床表现有皮肤红紫、脾大、高血压、血栓形成及出血倾向等。血液学特征为红细胞和全血容量绝对增多，血液黏稠度增高，常伴白细胞和血小板增多，晚期可伴有骨髓纤维化或转化为急性白血病。

　　（二）继发性红细胞增多症

　　继发性红细胞增多症是由骨髓外部原因引起的绝对红细胞增多症，分为先天性和获得性两种情况。

　　1.先天性　国内尚未见此种病例报道。该疾病的缺陷基因源于家族遗传或基因突变，常于青年发病，代表疾病有高氧亲和力血红蛋白症、2，3-二磷酸甘油酸变位酶缺乏症、VHL基因突变、PHD2基因突变、HIF-2a基因突变及EPO受体基因突变等。

　　2.获得性

　　（1）缺氧∶是临床上最常见的引起继发性红细胞增多的原因，见于高原性红细胞增多症、肺部疾病、某些心脏疾病、血红蛋白携氧功能异常等。缺氧促使肾脏分泌EPO增多、EPO促进骨髓中红系祖细胞增生、分化、成熟，并释放至循环血液，导致红细胞增多。如∶①高原性红细胞增多症（HAPC）∶是指当机体暴露于高原缺氧环境时，红细胞代偿性过度增生，导致血液黏滞度增高、血流阻力增加，进而引起一系列症状和体征的临床综合征。最好的治疗方法是离开高原地区，移居低海拔地区。②缺氧性肺病（HPD）∶慢性阻塞性肺病和阻塞性睡眠呼吸暂停等HPD可伴随红细胞增多，因发生肺心病的风险增加，其中位生存期仅2~3年。影响组织供氧的因素还包括吸烟、吸入一氧化碳、高碳酸血症的程度、肾血流量、酸碱平衡（pH值）、骨髓代偿能力、氧解离曲线的位置和外周血循环的改变等。③右向左心肺血管分流∶先天性心脏病、大血管完全移位、法洛四联症等可继发红细胞增多。发病是由于血液循环发生短路、使动脉血氧饱和度降低，红细胞生成素增加，刺激红细胞生成。患者有明显发绀、心肺功能紊乱、杵状指，可有脾大。经手术后，血氧饱和度恢复正常，红细胞数即可降至正常。

　　（2）病理性EPO产生增多：其中以肝癌、肾癌、小脑血管母细胞瘤、甲状旁腺癌、腺瘤、子宫平滑肌瘤、嗜铬细胞瘤、脑（脊）膜瘤为常见。近年研究发现，肿瘤导致的红细胞增多主要是由于病理性EPO产生增多。

　　（3）外源性EPO∶如应用雄激素类及肾移植后导致的红细胞增多。如∶①应用雄激素类药物∶雄激素类药物通过促进肾脏分泌EPO及直接刺激骨髓造血功能导致红细胞增多。②肾移植后红细胞增多（PTE）∶大约有10%~15%的肾移植受者在8~24个月后会发生红细胞增多，称为肾移植后红细胞增多（PTE）。易患因素包括吸烟、糖尿病、移植肾动脉狭窄、肾移植物功能良好而无排斥反应和移植前有足够的红细胞生成。PTE的发生机制不清，可能涉及多种因素，如异常的红细胞前体细胞对EPO敏感或EPO产量变化等。PTE通常持续存在，只有25%的患者可以自发缓解，大多数患者临床表现为不适、头痛、嗜睡和眩晕。十分重要的是，PTE会导致高血压或使已存在的高血压恶化，并是血栓栓塞的严重危险因素。

　　（4）其他∶甲状旁腺功能亢进可伴红细胞增多症。现认为甲状旁腺素可以直接刺激造血祖细胞，影响造血生成。患者除有甲状旁腺功能亢进的症状和体征外，还有真性红细胞增多症的临床表现。有的病例先有红细胞增多症，后有甲状旁腺功能亢进也有的相反也有的两者同时发现。患者经手术切除甲状旁腺瘤后，血常规可以恢复正常或保持稳定。

　　3.特发性红细胞增多（IE）　为不能解释的红细胞增多症。IE患者常因血管并发症（如脑血管意外、脑血栓、缺血性心脏病或深静脉血栓等）而确诊，其他症状包括头痛、痛风和瘙痒。部分患者是通过血常规检查发现异常的。少数IE患者在随访中转化为PV。

1.判断是否为红细胞增多症　国内标准需符合红细胞计数≥6.5×10¹²/L（男性）或≥6.0×10¹²/L（女性），血红蛋白≥180g/L（男性）或≥170g/L（女性），血细胞比容≥0.54（男性）或≥0.50（女性）。

　　2.判断是相对红细胞增多症　还是绝对红细胞增多症测量红细胞容量（RCM）∶RCM高于正常预测值的25%以上，或男性和女性红细胞比容（Hct）分别大于0.60和0.56时，为绝对红细胞增多症，否则为相对红细胞增多症。RCM的正常预测值∶男性=（1486×S）-825ml；女性=（1106×年龄）+（822×S）ml（S∶体表面积）。

　　3.进一步明确病因　明确为相对红细胞增多症的患者需进一步考虑是否存在血液浓缩，如高热、持续呕吐、严重腹泻、大量出汗、严重烧伤、甲状腺功能亢进，糖尿病酸中毒、休克、应用较大剂量利尿剂或长期服用小剂量利尿剂等病因。另外，需注意是否有肥胖、高血压、吸烟、情绪激动、饮酒等应激性红细胞增多症的情况。

　　对于绝对红细胞增多症患者，应尽量搜寻基础病因。首先询问病史和体检（如是否脾大）、排除缺氧、EPO过多等明显的引起继发性红细胞增高的因素，并考虑是否符合PV的诊断标准。对于EPO低水平的红细胞增多症患者需常规检查全血细胞计数、JAK2基因突变、EPO水平、JAK2外显子12突变、骨髓细胞学和组织学、细胞遗传学、内源性红系克隆及EPO受体变异。对于正常或高EPO水平的红细胞增多症患者需检查血红蛋白电泳，P50，双磷酸甘油酸变位酶的水平，氧感应通路基因的变异（VHL、PHD2、HIF2A基因），血氧浓度测定，碳氧血红蛋白的水平，头、胸和腹部的影像学检查，睡眠检测。当难明确红细胞增多到底为原发性或继发性，尤其对老年患者，应考虑是否同时存在上述两种原因。

　　对于以上分析后均不能解释的红细胞增多症方可考虑为特发性红细胞增多。

对于红细胞增多的急症，如即将出现血管栓塞或作为急症手术准备，可考虑静脉放血并同时输入血浆。静脉放血可在短时间内迅速有效地使红细胞容量和血容量减低并恢复正常，缓解症状。